Skp2

Jun 19, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 805(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

비소세포폐암(NSCLC)은 가장 널리 퍼진 유형의 암이자 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 화학요법 내성은 NSCLC 환자 치료에 있어 주요 장애물입니다. 여기에서 우리는 인간 NSCLC 조직 및 세포주에서 괴사 관련 조절인자 MLKL의 하향조절과 함께 E3 리가제 Skp2가 과발현된다는 사실을 발견했습니다. Skp2의 녹다운은 NSCLC 세포의 생존력, 고정 독립적 성장 및 생체 내 종양 발달을 억제했습니다. 우리는 또한 Skp2 단백질이 NSCLC 조직에서 MLKL과 음의 상관관계가 있음을 발견했습니다. 더욱이, Skp2는 증가하고 시스플라틴 내성 NSCLC 세포에서 MLKL 유비퀴틴화의 상향 조절 및 분해를 동반합니다. 따라서 Skp2의 억제는 MLKL을 부분적으로 복원하고 시험관 내 및 생체 내에서 NSCLC 세포를 시스플라틴에 민감하게 만듭니다. 기계적으로 Skp2는 시스플라틴 내성 NSCLC 세포에서 MLKL의 유비퀴틴화 매개 분해와 상호 작용하고 촉진합니다. 우리의 결과는 MLKL 분해 및 시스플라틴 저항성을 조절하는 Skp2 의존 메커니즘의 증거를 제공하며, Skp2 유비퀴틴화 MLKL 분해를 표적으로 삼는 것이 NSCLC 화학 저항성을 극복할 수 있음을 시사합니다.

세 가지 주요 조직학적 아형인 폐선암종(LUAD), 폐편평세포암종(LUSC) 및 대세포암종을 포함하는 비소세포폐암(NSCLC)은 폐암의 약 80~85%를 차지하며1 다음과 같은 주요 원인입니다. 전세계 암 사망 2. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, RET, NTRK, BRAF 및 HER2와 같은 여러 가지 실행 가능한 유전자 변형이 NSCLC 환자에게서 발견되었으며 표적 치료법을 위한 제제로 치료할 수 있습니다3,4,5. 그러나 이 하위 그룹의 환자에서 표적 치료에 대한 약물 내성은 시간이 지남에 따라 필연적으로 발생합니다. 표적 치료가 소진된 후, 백금 기반 화학요법과 같은 화학요법을 통한 전신 치료는 항프로그램화된 세포사멸 단백질 리간드 1(항-PD-L1), - 프로그램된 세포사멸 단백질 1(항 PD-1), 항세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(항 CTLA-4) 항체는 일반적으로 치료 옵션으로 제공됩니다. 또한, 백금 화합물(예: 시스플라틴 및 카보플라틴)에 대한 내성은 NSCLC 환자에게서 자주 발생합니다6. 따라서 백금 화합물의 임상적 사용에 대한 장애물을 극복하고 최종적으로 암을 치료하려면 기본 메커니즘을 이해하는 것이 필요합니다.

E3 리가제인 Skp2(S상 키나제 관련 단백질 2)는 SCF(Skp1-Cullin1-F-box) 유형의 E3 유비퀴틴-리가제 복합체7의 중요한 구성 요소입니다. Skp2는 종양 단백질로 기능하며 p218, p279, p5710, E-cadherin11, FOXO112, Akt13, ING314 등과 같은 기질의 유비퀴틴화를 통해 발암 기능을 발휘합니다. 따라서 Skp2는 세포 성장, 세포사멸, 분화, 세포 주기 진행, 이동, 침입 및 전이를 포함한 많은 중요한 세포 과정을 관리합니다. 높은 Skp2 발현은 NSCLC를 포함한 다양한 인간 암에서 발견되었으며17,18 림프절 전이, 혈관 침범 및 환자 생존 불량과 관련이 있습니다. 또한 Skp2는 다양한 인간 암에서 약물 내성을 개발한 것으로 알려졌습니다19. Skp2의 결함 있는 조절이 다양한 인간 종양 세포주에서 라파마이신 내성과 연관되어 있음이 입증되었습니다20. Skp2는 수술 전 독소루비신 기반 화학요법21, 파클리탁셀19 및 게피티닙22 저항성에 대한 저항성과 관련이 있습니다. 높은 수준의 Skp2는 비인두 암종 세포와 맨틀 세포 림프종 세포에서 시스플라틴 내성을 부여합니다. Skp2의 상향 조절은 A549 세포에서 시스플라틴 저항성을 향상시키는 것으로 알려졌습니다. 그러나 NSCLC의 시스플라틴 내성에서 Skp2의 역할은 완전히 밝혀지지 않았습니다.

MLKL(혼합 계통 키나제 도메인 유사) 유전자는 괴사 실행에 중요한 역할을 합니다. 간단히 말해서, MLKL의 RIPK3 매개 인산화는 세포막으로의 전이를 촉진하고 궁극적으로 세포막의 돌이킬 수 없는 파괴를 촉진하는 형태 변화를 유발하여 최종적으로 괴사성 세포 사멸을 초래합니다. MLKL 단백질의 낮은 발현은 췌장 선암종30, 결장암31, 난소암32 및 NSCLC33 환자의 전체 생존율(OS) 감소와 관련이 있는데, 이는 아마도 MLKL 괴사 신호 전달이 부족하기 때문일 것입니다. 이는 괴사가 암세포 사멸 및 결과의 중요한 결정 요인임을 시사합니다. 이 환자들. 그러나 MLKL과 화학저항성 사이의 관계에 대한 관련 보고서는 불분명합니다.