암의 은폐 장치 공개

Jun 27, 2023

벤 이자르(Ben Izar), MD, PhD

허버트 어빙 종합 암 센터(Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, HICCC)의 과학자들이 주도한 새로운 연구에 따르면 위험한 유형의 피부암인 악성 흑색종은 자연적인 면역 반응과 이를 강화하려는 치료법을 회피하기 위해 우아한 분자 메커니즘을 사용합니다. Cancer Cell 최신호에 발표된 연구 결과는 이러한 종양이 어떻게 중요한 종류의 치료법에 저항하는지 설명하고 이 암과 다른 유형의 암을 공격하기 위한 새로운 전략을 제안합니다.

일반적으로 면역체계는 비정상 세포를 제거하지만, 암은 다양한 방법으로 비정상 세포를 피할 수 있습니다. 지난 몇 년 동안 Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons의 의학 조교수이자 HICCC 회원인 Benjamin Izar 박사는 가장 치명적인 형태의 피부암인 악성 흑색종이 어떻게 위장에 숨어 있는지 연구해 왔습니다. 면역 세포. 처음에 Izar 팀은 흑색종의 명백한 은폐 장치와 관련된 유전자 발현 변화의 특징적인 패턴을 식별했습니다. Izar는 “이 시그니처는 수백 개의 유전자로 구성되어 있기 때문에 이들 중 어느 것이 주요 기능 동인일 수 있는지 우선순위를 정하기가 어려웠습니다.”라고 말했습니다.

보다 최근의 실험에서는 CD58이라는 세포 표면 단백질을 선별했습니다. 실험실 실험에서 CD58 발현을 억제한 종양 세포는 면역 감시를 훨씬 더 잘 피하는 것으로 나타났습니다. CD58은 항종양 반응에 특히 중요한 백혈구인 T 세포를 자극합니다. Izar는 "T 세포의 활동은 다양한 방식으로 조절되므로 암이나 감염된 세포를 제거하지만 정상 조직에 손상을 초래하지는 않습니다."라고 말했습니다. 이번 연구 결과는 흑색종이 T 세포에 어떻게 숨겨져 있는지 암시했지만 전체 내용을 제공하지는 않았습니다. "이것은 'CD58 손실이 암 면역 회피를 유도할 수 있는 메커니즘은 무엇인가?'에 대한 질문의 기초였습니다."라고 새 논문의 수석 저자인 Izar는 말했습니다.

미국과 유럽 전역의 기관의 협력자 네트워크를 포함한 Izar의 팀은 답을 찾기 위해 몇 가지 새로운 기술을 개발했습니다. 초기 실험실 결과를 검증하기 위해 과학자들은 면역 표적 요법으로 치료하기 전과 치료 중에 흑색종 환자의 샘플을 분석하여 실제 종양이 면역을 회피하면서 CD58 발현을 감소시키는 것을 확인했습니다. 한편, Izar는 "내 연구실의 뛰어난 MD/PhD 학생인 Patricia Ho는 CD58의 주요 조절자인 [단백질] CMTM6을 편견 없이 식별하기 위해 멋진 [분자 및 세포] 분석을 수행했습니다."라고 말했습니다. 연구자들은 또한 CD58, CMTM6 및 기타 단백질이 면역 체계에 직면한 종양에서 실시간으로 어떻게 작동하는지 정확히 확인하기 위해 특정 인간 유전자와 세포 유형을 보유하는 특수 마우스 모델을 개발했습니다.

결과는 CMTM6이 T 세포 활동을 자극하는 CD58과 이를 억제하는 PD-L1이라는 또 다른 세포 표면 단백질의 분해를 억제하는 안정제 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 실제로, 이 두 개의 상반된 신호 단백질은 CMTM6을 놓고 서로 경쟁하므로, pro-T 세포 CD58의 양을 줄임으로써 종양 세포는 항 T 세포 PD-L1을 안정화하기 위해 더 많은 CMTM6을 확보합니다. Izar는 “이것은 T 세포 활동에 대한 이중의 문제입니다. 즉, 활성화 손실과 억제 증가입니다.”라고 말했습니다.

이 연구는 악성 흑색종이 면역 표적 치료법에 대한 저항성을 어떻게 쉽게 획득하는지 설명하는 데 도움이 되며, 약물 개발자가 종양의 취약성을 복원하기 위해 신호 패턴을 역전시켜 은폐 장치를 고가시성 죄수복으로 교환할 수 있는 방법을 지적합니다.

Izar는 "우리는 암세포에 대한 면역 자극 신호와 억제 신호의 음과 양의 균형을 맞추는 조절 단백질의 첫 번째 예를 발견했습니다"라고 말했습니다. "이 메커니즘이 다른 신호에서도 중요할 가능성이 매우 높습니다." 암에도요.”